|
|
||
Памяти основателя ветеринарной клиники Биоконтроль Владимира Никифоровича Митина посвящается | ||
Противоопухолевая активность салфеток Метотекс у собак со спонтанными опухолями
Митин В.Н., Бухман В.М., Пригожина М.М.
Проведено исследование противоопухолевой активности текстильных салфеток Метотекс-ФЦХм-01 (далее: СМ), представляющих собой депо-формы метотрексата (далее: МТХ) с различной ёмкостью сорбирования активного агента (МТХ) на 1г носителя (Емтх, мг/г) в отношении спонтанных опухолей собак.
Предварительные опыты на моделях мышей с перевиваемыми опухолями продемонстрировали специфическую противоопухолевую активность СМ, адекватность их локального применения в область опухолевых узлов и необходимость учитывать системное действие высвобождающегося MTX. В ходе экспериментов выявлена зависимость скорости десорбции и связанной с ней биологической активности СМ от ёмкости (Емтх) сорбированных на носителе молекул МТХ. Также было показано, что в случае имплантации СМ в потенциально летальной дозе противоопухолевый эффект проявлялся при относительно коротком времени пребывания депо-формы в организме, если же экспозиция продлевалась, животные погибали из-за токсикоза. Полученные данные свидетельствуют о постепенном высвобождении МТХ после имплантации СМ, в связи с чем усиливались в 7 и более раз как противоопухолевое, так и токсическое действие МТХ, причём последнее успешно предотвращалось лейковарином. Таким образом, при соблюдении оптимальных условий применения определённой комбинации метаболита с антиметаболитом может быть достигнут хороший противоопухолевый эффект (высокодозовая терапия МТХ с защитой лейковарином).
Исследования в зооклинике ВОНЦ АМН СССР (ныне:РОНЦ) проведены на 16 собаках с поверхностно локализованными опухолями, из которых большинство (10 наблюдений) цитоморфологически верифицированы как плоскоклеточный рак кожи.
При изучении образцов СМ с массовой долей MTX (Еmtx), равной 60-70 мг/кг в качестве аппликаций на наружных опухолях собак установлено, что антиметаболит, десорбируясь из носителя, поступает в опухолевую ткань в течение 8-10 часов. При этом МТХ поступает также и в кровь в эффективных концентрациях, а следовательно, может оказывать не только локальное, но и системное действие, что согласуется с результатами на моделях мышей-опухоленосителей.
СМ с Emtx>70 мг/г обладали слишком высокой скоростью десорбции, и клинический эффект при их применении был практически сопоставим с обычными инъекциями. Поэтому в данном исследовании мы использовали образцы СМ с ёмкостью сорбирования активного агента 30 мг МТХ на 1 г текстильного носителя (Е=30 мг/г).
СМ наносили на язвенный опухолевый дефект в виде повязки или тампона ежедневно в течение трёх суток. Для обеспечения обмена МТХ с тканевой жидкостью повязку изолировали от внешней среды целлофановым протектором. Циклы повторяли на протяжении трёх недель, затем проводили хирургическую резекцию опухоли. Трём животным с плоскоклеточным раком слизистой оболочки ротовой полости препарат наносили на операционную рану после паллиативной резекции опухоли. Разовая суточная доза по МТХ варьировала от терапевтической, равной 5 мг/м2 до 3-4 терапевтических доз.
Заранее были определены максимально переносимые дозы, превышение которых привело бы к развитию летальной токсичности. При пероральном системном применении в терапевтической дозе СМ не проявили противоопухолевой активности. В случае аппликации 3-4 терапевтических доз у всех животных отмечали уменьшение опухоли более чем на 50%.
При аппликации образцов СМ на спонтанные наружные злокачественные опухоли собак дозы по эквиваленту МТХ составляли от 15 до 220 мг/м2. Противоопухолевый эффект наблюдали у 9 собак (75%).
Проведённые испытания выявили специфическую противоопухолевую активность локального применения СМ при слабочувствительных к МТХ опухолях собак: ПОРК - плоскоклеточный орогевающий рак кожи. ПОВДРК - плоскоклеточный ороговевающий высокодифференцированный рак кожи. ПРК - плоскоклеточный рак кожи. МАКПЖ - муцинарная аденома потовых желёз. РСЖ - рак сальных желёз. НРСОЩ - недифференцированный рак слизистой оболочки щеки. СС - синовиальная саркома. НФ - нейрофиброма. ФССД - фибросаркома слизистой десны. ЗМОГ - злокачественная менингиома орбиты глаза.
Лечение проводилось в предоперационном периоде. Применение депо-формы позволило значительно облегчить хирургическую резекцию опухолей и повысить абластичность хирургического вмешательства на фоне более низкого уровня токсических проявлений. В некоторых случаях противоопухолевый эффект достигался даже при помещении СМ на опухоль, резистентную к действию инъекцированного системно раствора МТХ.
Сравнительное исследование эффективности СМ и таблеток МТХ (МТХт) при лечении собак со спонтанными опухолями наглядно продемонстрировало преимущества пролонгированной депо-формы.
Терапевтическая эффективность аппликаций СМ нескольким пациентам со злокачественными опухолями кожи и аутоиммунными кожными патологиями выявлена также в пилотном исследовании, проведённом в дерматологической клинике Московского областного клинического института.
По итогам проведённой нами работы был составлен Акт о результатах экспериментальных медико-биологических испытаний перевязочного материала Метотекс (СМ), который подписали:
Руководитель лаборатории фармакологии и токсикологии НИИЭДиТО ВОНЦ АМН СССР, проф. А.Б. Сыркин
Руководитель лаборатории химиотерапии и фармакологии ВНИИНА АМН СССР, докт.мед.н. В.М. Бухман
Научный сотрудник, канд.ветеринарн.наук В.Н. Митин
Заключение
Из результатов опытов можно сделать выводы, что СМ представляют высокоактивную удобную для местного применения форму, обеспечивающую постепенное высвобождение МТХ. СМ перспективны для использования в противоопухолевой химиотерапии и для лечения некоторых избыточно пролиферирующих патологических очагов неопухолевой природы.
При токсикологических испытаниях выявлено, что по показателю токсичности образцы СМ указанного выше состава для лечения опухолевых очагов поражения и избыточно пролиферативных очагов поражения неопухолевой природы путём местного применения, либо аппликацией на очаг поражения, либо имплантацией в область очага поражения рекомендуются к применению. При промышленном выпуске или аптечном приготовлении салфеток необходим контроль токсичности, пирогенности и стерильности.
Заключение о токсикологических испытаниях образцов перевязочных материалов СМ в виде марлевых салфеток подписали:
Руководитель лаборатории фармакологии и токсикологии НИИЭДиТО ВОНЦ АМН СССР, проф. А.Б. Сыркин
Руководитель лаборатории химиотерапии и фармакологии ВНИИНА АМН СССР, докт.мед.н. В.М. Бухман
Научный сотрудник, канд.ветеринарн.наук В.Н. Митин
Ведущий научный сотрудник, канд.мед.наук Л.М. Михайлова
|